ЗНАЧЕНИЯ АРОМАТАЗЫ И ТЕСТОСТЕРОНА

За последние 15 лет стало очевидно, что эстрадиол ответственен за ряд эффектов, изначально приписываемых тестостерону у мужчин.
Эстрадиол играет важную роль в получении и поддержании костной массы, эпифизарного закрытия и обратной связи по секреции гонадотропина .
Этот факт стал особенно очевидным у мужчин с дефицитом ароматазы

Ароматаза — это фермент, ответственный за превращение андрогенов в эстрогены

Мужчины с дефицитом эстрогена , вызванным мутацией в гене CYP19, страдают от низкой минеральной плотности кости (BMD) и плохо развитых эпифизов и имеют высокий уровень гонадотропина . и тестостерон .
Избыток эстрогена , в свою очередь, связан с преждевременным закрытием эпифиза, гинекомастией и низким уровнем гонадотропин и тестостерон .
Снижение уровня эстрогена у мужчин стало потенциальным средством лечения ряда заболеваний. включая раннее половое созревание, андропаузу (также известную как поздний гипогонадизм ) и гинекомастию .

Ингибиторы ароматазы

ингибиторы ароматазы существуют и доказали свою безопасность, удобство и эффективность для лечения рака молочной железы, чувствительного к гормонам у женщин, хотя их использование связано со скромным увеличением резорбции кости.
Ароматаза , также известная как синтез эстрогена , ключевой фермент в биосинтезе эстрогенов . Фермент, расположенный в эндоплазматическом ретикулуме клетки, продуцирующей эстроген , кодируется геном CYP19A1 .

Эстрадиол — самый мощный эстроген, вырабатываемый в организме

Он в основном синтезируется из тестостерона или из эстрона через ароматазу или 17β-гидроксиистероиддегидрогеназу.
Уровень продукции общий эстрадиол у мужчин мужского пола оценивается в 35-45 мкг (0,130-0,165 мкмоль) в день, из которых примерно 20% вырабатывается непосредственно из яичек.
Около 60% циркулирующий эстрадиол происходит от прямой секреции яичка или от конверсии андрогенов яичка .
Остальная фракция происходит от периферической конверсии андрогенов надпочечников .
Средняя концентрация эстрадиола в плазме у мужчин составляет всего лишь 1/200 от средней концентрации тестостерона в плазме и сопоставима с уровнями эстрадиола, обнаруженными у женщин в фазе. фолликулярный в начале менструального цикла.
ингибиторы ароматазы классифицируются я как стероиды или не стероид , или как первое, второе или третье поколение.
Ингибиторы стероидов, такие как форма и exemestano подавляют ароматазную активность путем имитации субстрата андростендиона .
Ингибиторы нестероидных ферментов, такие как анастрозол и летрозол. подавляют ферментативную активность путем связывания с ферментом железа.
ароматазы первого поколения , такие как аминоглютетимид , являются относительно слабыми и неспецифичными; они также могут блокировать другие стероидогенные ферменты , которые требуют добавления адреналовых стероидов.
Ингибиторы третьего поколения, такие как летрозол и анастрозол они являются сильнодействующими и не ингибируют родственные ферменты.
Они хорошо переносятся и, помимо их влияния на метаболизм эстрогена , их применение, по-видимому, не связано с важными побочными эффектами у женщин в постменопаузе. .
Хотя ингибирование ароматазы анастрозолом и летрозолом , по сообщениям, близко к 100%, применение этих ингибиторов он не будет полностью подавлять уровни плазмы эстрадиола у мужчин.
У мужчин ингибиторы ароматазы третьего поколения будут снижать среднее соотношение эстрадиол / тестостерон 77% / 80% плазмы.
Этот результат, вероятно, относится при высоких концентрациях тестостерона в плазме — важный предшественник синтеза эстрадиола у взрослых мужчин.
Поскольку ингибирование ароматазы зависит от дозы, было предложено что ароматаза подавляется в яичке меньше, чем в жировой и мышечной тканях, что объясняет неполную эффективность ингибирования ароматазы у мужчин.
Активность Ароматаза высока в яичках, и молярное соотношение между тестостероном и летрозолом намного выше в яичках, чем в жировой и мышечной тканях. Когда тестостерон яичка и синтез эстрадиола подавлены и тестостерон введен экзогенно в сочетании с летрозолом соотношение эстрадиол / тестостерон подавляется на 81%, что лишь незначительно отличается от подавления этого соотношения у интактных мужчин после лечения летрозолом. Это неполное подавление можно считать полезным, поскольку оно предотвращает чрезмерное снижение уровня эстрогена у мужчин и возможные побочные эффекты.

Ингибиторы рака молочной железы и ароматазы

У женщин в постменопаузе с раком молочной железы длительное применение мощных ингибиторов ароматазы снижает уровень циркулирующего эстрадиола на 88% и связано с этим. для побочных эффектов на кости.
Из-за гораздо более высоких уровней эстрогена , чем у мужчин, еще предстоит определить, распространяется ли этот эффект и на мужчин.
Это известно из экспериментальных данных и По данным клинических наблюдений, эстрадиол оказывает сильное влияние на высвобождение гонадотропина у мужчин. Модуляция уровней эстрадиола в плазме в физиологическом диапазоне у мужчин связана с сильным воздействием на уровни ЛГ в плазме через воздействие на гипофиз.
Снижение уровня эстрадиола путем введения ингибитора ароматазы связано с увеличением уровня ЛГ, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и тестостерон Следовательно, ингибиторы ароматазы были предложены в качестве инструмента для повышения уровня тестостерона у мужчин с низким уровнем тестостерона.
Из-за их модальности действие, ингибиторы ароматазы ограничены мужчинами с по крайней мере некоторой остаточной функцией оси гипоталамус-гипофиз-гонад . Поэтому ингибиторы ароматазы были протестированы у пожилых мужчин с гипогонадизмом , так называемым поздним или частичным андрогенным дефицитом.
старение у мужчин связано с постепенным снижение общего и свободного уровней тестостерона в результате сочетанной дисфункции яичек и гипоталамуса.
Снижение уровня тестостерона было связано с патогенезом физической слабости у пожилых мужчин.
Лечение с помощью андрогены рекомендуется для пожилых мужчин с признаками и симптомами дефицита андрогенов и уровня тестостерона в плазме , однозначно низкий .
Хотя ингибиторы ароматазы повышают уровень ФСГ, нет последовательных доказательств положительного влияния на сперматогенез .
У пожилых мужчин с так называемым гипогонадизмом а позднее начало, ингибиторы Ароматаза может стать привлекательной альтернативой традиционным добавкам тестостерона для повышения уровня тестостерона. Долгосрочные преимущества более высоких уровней тестостерона у пожилых мужчин остаются спорными.
Сомнительно, способны ли ингибиторы ароматазы стимулировать выработку достаточного количества тестостерона у мужчин с действительно низким уровнем тестостерона, для которого в настоящее время рекомендуется лечение тестостероном, помня о том, что низкие значения тестостерона могут увеличивать процент. масса жира в организме, способствующая выработке фермента ароматазы и, следовательно, повышению уровня эстрадиола.
Поэтому переход на избыточный жир всегда контрпродуктивен, поскольку может способствовать увеличению ароматазы за счет уровня тестостерона, попадающего в порочный круг, трудно противодействующего.
Хотя последние исследования с ингибиторами ароматазы у мужчин и у взрослых мужчин не показывают значительных неблагоприятных последствий для долгосрочной костной безопасности костей, это остается проблемой.

 

Рекомендованные статьи

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *